STUDIES TOWARD THE ASYMMETRIC TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCIN C

Sesuai perkembangan ilmu pengetahuan kimia organik saat ini banyak senyawa–senyawa obat yang diproduksi melalui jalur sintesis dan dapat digunakan dalam berbagai penyakit, salah satunya untuk mengobati stres dan gangguan jiwa. Sintesis yang dilakukan mulai dari metode yang paling sederhana sampai dengan metode yang paling rumit. Salah satu cara mengembangkan obat baru di bidang kimia organik adalah dengan memodifikasi struktur. Dengan memodifikasi struktur obat dari senyawa induk dapat menyebabkan terjadinya perubahan terhadap sifat fisika kimia senyawa dan aktivitas biologisnya berdasarkan pemilihan gugus yang ditambahkan dalam struktur obat. Salah satunya adalah obat-obatan  kemoterapi yang dapat dibagi menjadi beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki lebih dari satu golongan. Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus diberikan (seberapa sering  diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan digunakan.

Anthracycline merupakan antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involveddalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Sejak Tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas melawan tumor padat mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker.  Selain aktivitas antitumornya, mitomycin C memiliki variasi yang spesifik efek biologis pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk selektif Penghambatan sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, petukaran kromatid , dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mitomycin adalah antitumor, antibiotik yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.  Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Obat ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Mitomycin  ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. 

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi di atas ,  pada tahap I mitomycin c direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; o karbonil (atas) menjadi elektropositif dan peb nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta o karbonil (bawah) menjadi oh. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I.

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi secara keseluruhan pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

1. Pembentukan senyawa intermediet aromatik

2. Siklisasi transannular

       3. Pembentukan Cincin Medium

Sumber :

http://repository.wima.ac.id/453/2/BAB%201.pdf

http://kmbbkp.blogspot.co.id/2010/10/obat-kanker-mitomycin.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Coleman, R. S.; Chen, W. “A Convergent Approach to the Mitomycin Ring System,”       Org. Lett. 2001, 3, 1141-1144

Pamela C, dkk. 2005. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi II. Jakarta: Widya Medika 

Tan Ht. 2002. Obat-Obat Penting,Khasiat,Penggunaan,Dan Efek Sampingnya. Edisi V. PT. Alex Media Komputindo. Jakarta: Erlangga

The Art and Science of Total Synthesis

Oranik sintesis merupakan ilmu yang memudahkan kimiawan melakukan peniltian dalam sintesis senyawa organik. Perkembangan ilmu ini disebabkan pengetahuan struktur suatu senyawa menjadi terbuka setelah diperkenalkan cara-cara mengidentifikan sisenyawa organic dan berkembangnya bahan lama yang sangat pesat.Teori yang menunjang semakin berkembangnya organic sintesisa.

Pada abad kedua puluh  kemajuan ilmiah  dan kemajuan teknologi sangat pesat. Dimana prestasi manusia  dalam ilmu pengetahuan dan teknologi, dan janji-janji abad kedua puluh satu untuk menjadi lebih mengungkapkan dan bermanfaat. Seprti  dalam kedokteran, ilmu komputer, komunikasi, dan transportasi telah secara dramatis mengubah cara kita hidup dan cara kita berinteraksi dengan dunia di sekitar kita. Kimia telah memainkan peran sentral misalnya, telah diperbolehkan analisisnya, fraksinasi, dan transformasi menjadi berbagai produk berguna seperti minyak tanah dan bahan bakar lainnya. kimia organik sintetik mungkin merupakan cabang paling ekspresif dari ilmu kimia dalam pandangan kekuatan kreatif dan ruang lingkup terbatas.

Pada tahun 1937 dan pada usia 20 RB Woodward menjadi asisten profesor di Departemen Kimia di Harvard University di mana ia tinggal selama sisa hidupnya. Sejak saat itu, sintesis total dan kimia organik tidak akan pernah sama. Struktur berikut (ditunjukkan pada Gambar diatas) adalah satu di antara prestasi sintetis yang paling spektakuler: kina (1944), patulin (1950), kolesterol  dan kortison (1951), lanosterol (1954),  asam lysergic (1954),strychnine (1954),  reserpin (1958),  zat hijau ( 1960), strychnine (1954), colchicine (1965), sefalosporin C (1966), prostaglandin F 2 Sebuah ( 1973).

Pada tahun 1928 oleh Alexander fleming, seorang ilmuan ahli mikrobiologi dari inggris. Penemuan anti biotik dimulai ketika fleming melakukan penilitian pada bakteri Stephylococcus dan saat meninggalkan labotatorium nya fleming lupa membersihkan cawan petri yang mengandung bakteri tersebut. sehingga terkontaminasi oleh jamur Penicillium Chrysogenum. 

Sumber :

http://www.idmedis.com/2014/11/sejarah-penemuan-antibiotik-yang.html

Nicolaou, D.Vourloumis, N.Winssinger, and P.S. Baran. 2000. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Weinheim

Sintesis Total

Sintesis organik adalah pembangun dari senyawa organik kompleks dengan bahanawal senyawa sederhana oleh serangkaian reaksi kimia. Senyawa yang disintesis sintesis(hasil sintesis) di alam disebut produk alami. Alam menyediakan sejumlah besar senyawaorganik dan kebanyakan memiliki sifat kimia dan farmasi yang menarik. Contoh produk alami termasuk kolesterol (1.1), sebuah steroid yang ditemukan di sebagian besar jaringantubuh, limonene (1.2), sebuah terpene yang ditemukan dalam minyak lemon dan jeruk, kafein(1.3), sebuah purin ditemukan dalam daun teh dan biji kopi, dan morfin (1.4), alkaloid ditemukan dalam opium.

Sintesis dari molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik.Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total (total sythesis)dan metodologi (metodhology). Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawakimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secara komersial atau perkusor alami. Penelitian metodologi biasanya melibatkan tiga tahapan utama, yaitu penemuan ( Discovery), optimasi dan study lingkungan(optimization and  studyof scope)dan keterbatasan(Limitations). Beberapa kelompok peneliti dapat melakukan sintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkanaplikasinya untuk sintesis kompleks senyawa lainnya.

Pendekatan yang paling sederhana dalam melakukan sintesis adalah: Ketersediaan bahan di laboratorium yang mudah dan sederhana, metode atau cara membuatnya yang paling ekonomi, serta memastikan atau menentukan produk yang kita hasilkan dengan menggunakan berbagai instrument.

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon:

Penelitian berkesinambungan terhadap senyawa bahan alam yang diikuti dengan penentuan struktur menghasilkan bermacam-macam struktur dan memiliki arti yang fundamental karena potensi farmakologinya, dan keuntungan, yakni umumnya dengan biaya murah dan memberikan hasil yang dapat direproduksi dengan baik. Selain itu, sintesis kimia menonjol karena derivatnya dapat diperoleh dengan baik. Salah satu pengembangan baru dan

paling penting pada sintesis senyawa bahan alam. Epotilon merupakan tema yang baru,

menghebohkan, dan menjanjikan dalam bidang kimia, biologi, dan kedokteran.   Epotilon adalah suatu makrosiklik lakton kelas baru yang menarik oleh karena daya aktivitasnya sebagai zat anti kanker.

      Struktur Senyawa Eptilon

Setelah ratusan turunan epotilon disintesis dengan waktu yang relatif tidak lama, berikut aktifitasnya[9,10], dapat dijelaskan hubungan antara struktur epotilon dan aktifitas biologisnya. 

Gambar diatas menjelaskan suatu iktisar hubungan struktur dan aktifitas epotilon yang berasal dari data publikasi [7]. Di dalam struktur epotilon dapat ditemukan empat daerah yang sangat berguna sehubungan dengan aktifitas biologisnya.

menganalisis retrosintesis dari epotilon dalam tiga tahapan: makrolaktonisasi, metatesis, dan reaksi-makroaldol.

Pusat kiral pada atom C15 dalam fragmen tiazol 32 dibuat melalui adisi stereoselektif dari allilboran kiral terhadap aldehid 9, yang secara konsepsional mirip dengan strategi Danishefsky. Begitupun juga pusat stereo pada atom C3 dalam etilketon 34 [12].  Gugus a-metil pada atom C8 dalam fragmen aldehid 33 dibangun melalui suatu alkilasi diastereoselektif dengan hidrazon-SAMP 36 (Enders) atau  bornansultam 38 (Oppolzer).

Pada sintesis total pertama untuk epotilon A oleh Nicolaou, dkk. pertamatama fragmen 33 dan 34 dihubungkan melalui reaksi aldol . Asam 34  yang  enolatnya direaksikan  pada  –78 °C dengan aldehida 33 menghasilkan produk aldol campuran diastereomer (6R,7S) 42 dan (6S,7R) 43dengan perbandingan 3:2.

Senyawa bahan alam yang terhalogenasi

sintesis total produk alami saat ini telah maju pada kecepatan yang luar biasa, dengan berbagai tantangan prestasi sintetis di hampir semua kelas dari yang sangat kompleks pun juga seperti sintesis alkaloid, terpen, peptida, dan poliketida yang berlimpah. salah satu outlier paling jelas untuk tren ini adalah produk alami halogenasi, sebagai sintesis total untuk menaklukkan banyak kelas produk alami tersebut.

Salah satu tantangan yang dirasakan utama yang berkaitan dengan halogenasi alkena asimetris adalah halonium-ion transfer. (scheme 4) terjadi ketika tiga ion halonium beranggota mentransfer atom halogen mereka untuk olefin yang tidak bereaksi. Proses ini baik dan sangat cepat, sehingga jika kompleks kiral yang tepat bisa menambahkan ion halonium untuk wajah tunggal alkena (yaitu 47 → 48), peristiwa transfer mungkin telah dihilangkan enantioselectivity awal ini dengan waktu serangan nukleofil, menghasilkan produk rasemat (50/51). Secara tradisional, proses ini dipandang sebagai tantangan berat, terutama untuk proses katalitik yang akan membutuhkan konsentrasi tinggi bahan awal sehubungan dengan intermediet reaktif selama reaksi.

Sumber :

Muharram.2009. Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker.Jurnal Chemical.Vo/. 10  Nomor 2, 48 - 65

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural  Products. Columbia University

GUGUS PELINDUNG

Senin, 10 April 2017

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau  pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi. 

Gugus pelindung yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :

·       Mudah dimasukkan dan mudah dihilangkan

·      Resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

·       Sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen.

·    Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengembalikann gugus fungsi aslinya.  

Dalam sintesis masalah kemoselektivitas seringkali ditemukan. Misalkan, molekul yang akan direaksikan mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus fungsi tersebut yang bereaksi. Salah satu cara untuk mengatasi permasalahan ini adalah dengan menggunakan gugus pelindung. Senyawa ketoester mengandung dua gugus karbonil yang berbeda kereaktifannya. Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih tinggi dibandingkan karbonil ester, karenanya jika senyawa tersebut direduksi akan menghasilkan alkohol.

·         Untuk mereduksi ester menjadi alkohol, lazimnya digunakan LiAlH₄ dan NaBH₄ sebagai reduktor. Namun produk yang dihasilkan masih dominan kearah alkohol karena faktor kereaktifan. Agar alkohol yang dihasilkan adalah alkohol gugus karbonil keton harus dilindungi dulu (misalnya diubah menjadi asetal).

Dalam sintesis , asetal mudah dibuat dan mudah dihilangkan, keduanya dengan hasil yang baik, tahan reagen seperti basa, nukleofil, dan agen pereduksi seperti LiAlH₄.

Berbagai macam gugus pelindung bisa digunakan dalam sintesis organic salah satunya gugus pelindung untuk alcohol. Alkohol adalah  senyawa organik apa pun yang memiliki gugus hidroksil (-OH) yang terikat pada atom karbon, dengan rumus umum ROH. Dalam mensintesis ataupun memodifikasi suatu senyawa organik yang memiliki gugus fungsi alkohol, sedangkan yang ingin dimodifikasi adalah gugus fungsi yang bukan alkohol maka dapat terlebih dahulu dilindungi gugus fungsi alkohol tersebut. adapun gugus pelindung yang dapat melindungi gugus fungsi alkohol baik dalam suatu alkil ataupun aril dapat dilihat pada tabel dibawah ini:

Gugus	Gugus  Pelindung	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan  GP	GP  reaktif terhadap
Alkohol (ROH)	Eter  (ROCH2Ph)	PhCH2Br/basa	H2/katalis, atau HBr	Basa/oksidasi, elektrofil	HX nukleofil
	Asetal (THP)	DHP	H+/ H2O	Basa	asam
	MEM	ROCH2O(CH2)OMe	ZnBr2	Basa	asam
	Ester (RCOOR’)	R’COCl /piridin	NH3, MeOH	Basa/oksidasi, elektrofil	nukleofil
Fenol (Ar-OH)	Eter (ArOMe)	Me2SO4 K2CO3	HI, HBr atau BBr3	Basa, elektrofil lemah	Serangan elektrofil ke cincin
	Asetal (ArOCH2OMe)	MeOCH3Cl / basa	HOAc, H2O	Basa, elektrofil lemah	Serangan elektrofil ke cincin

Alkil eter dan alkoksialkil

Eter tetrahidropiranil yang stabil untuk basis dan perlindungan akan dihapus oleh asam-katalis hidrolisis. Misalnya, geraniol (1.60) dilindungi sebagai geraniol tetrahidropiranil eter (1.80) di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen. Ini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol 39 hangat (Skema 1.19).

Gugus pelindung diol secara umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.

Sumber :

http://dokumen.tips/documents/bab-v-gugus-pelindung.html

Sitorus, Marham. 2008. Kimia Organik Fisik. Graha Ilmu. Yogyakarta.
Warren, Stuart. 1981. Sintesis Organik Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press

Langganan: Poskan Komentar (Atom)

Mengenai Saya

silvia devi eka putri

Lihat profil lengkapku

Arsip Blog

• ▼  2017 (1)
  • ▼  April (1)
    • Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan...

Tema Kelembutan. Diberdayakan oleh Blogger.