STUDIES TOWARD THE ASYMMETRIC TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCIN C

Sesuai perkembangan ilmu pengetahuan kimia organik saat ini banyak senyawa–senyawa obat yang diproduksi melalui jalur sintesis dan dapat digunakan dalam berbagai penyakit, salah satunya untuk mengobati stres dan gangguan jiwa. Sintesis yang dilakukan mulai dari metode yang paling sederhana sampai dengan metode yang paling rumit. Salah satu cara mengembangkan obat baru di bidang kimia organik adalah dengan memodifikasi struktur. Dengan memodifikasi struktur obat dari senyawa induk dapat menyebabkan terjadinya perubahan terhadap sifat fisika kimia senyawa dan aktivitas biologisnya berdasarkan pemilihan gugus yang ditambahkan dalam struktur obat. Salah satunya adalah obat-obatan  kemoterapi yang dapat dibagi menjadi beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki lebih dari satu golongan. Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus diberikan (seberapa sering  diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan digunakan.

Anthracycline merupakan antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involveddalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Sejak Tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas melawan tumor padat mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker.  Selain aktivitas antitumornya, mitomycin C memiliki variasi yang spesifik efek biologis pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk selektif Penghambatan sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, petukaran kromatid , dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mitomycin adalah antitumor, antibiotik yang digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker. Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.  Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Obat ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Mitomycin  ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. 

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi di atas ,  pada tahap I mitomycin c direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; o karbonil (atas) menjadi elektropositif dan peb nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta o karbonil (bawah) menjadi oh. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I.

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi secara keseluruhan pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

1. Pembentukan senyawa intermediet aromatik

2. Siklisasi transannular

       3. Pembentukan Cincin Medium

Sumber :

http://repository.wima.ac.id/453/2/BAB%201.pdf

http://kmbbkp.blogspot.co.id/2010/10/obat-kanker-mitomycin.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Coleman, R. S.; Chen, W. “A Convergent Approach to the Mitomycin Ring System,”       Org. Lett. 2001, 3, 1141-1144

Pamela C, dkk. 2005. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi II. Jakarta: Widya Medika 

Tan Ht. 2002. Obat-Obat Penting,Khasiat,Penggunaan,Dan Efek Sampingnya. Edisi V. PT. Alex Media Komputindo. Jakarta: Erlangga